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多发性硬化症（MS）是一种慢性中枢神经系统疾病，其特点是免疫系统攻击神经的保护层——髓鞘，进而导致神经受损并引发功能障碍。随着病情的进展，患者的神经功能障碍可能愈发严重。现在，主要的疾病修饰疗法（DMTs）针对外周的淋巴细胞活动，尽管这些疗法在减少中枢神经系统的局限性炎症和急性复发方面卓有成效，但在控制与复发无关的持续性残疾方面效果有限。尤其对于非复发性继发进展型多发性硬化症（SPMS），尚未有获批的有效治疗。

近期发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一项名为“非复发性继发进展型多发性硬化症中Tolebrutinib的应用”的研究，引起了广泛关注。其目的是评估Tolebrutinib能否有效降低非复发性SPMS患者的疾病进展风险，并探究其在减少中枢神经系统炎症和神经退行性变化中的潜在作用。这项名为HERCULES的全球多中心研究，是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，在全球31个国家或地区的264个中心展开。共有1438名患者参与筛选，最终1131名患者被随机分配至Tolebrutinib组和安慰剂组，以每日60毫克的剂量进行治疗，并按年龄和地区进行分层。

研究的主要终点是评估是否存在持续至少6个月的确认性残疾进展。关键的次要终点包括持续至少3个月的确认性残疾进展、至少6个月的残疾缓解，以及从第六个月到试验结束时脑体积的百分比变化。研究结果表明，Tolebrutinib组和安慰剂组的患者在人口统计和疾病特征上相似，平均年龄约为40岁，多数为白人，基线时的平均EDSS评分为5.5左右，显示出中度残疾。Tolebrutinib组中，22.6%的参与者经历了至少6个月的确认性残疾进展，相比之下，安慰剂组这一比例为30.7%。与安慰剂组相比，Tolebrutinib组减少残疾进展的风险显著降低了31%（风险比为0.69；95%的可信区间为0.55到0.88；P值为0.003）。

此外，在MRI相关病变进展上，Tolebrutinib组每年新增或扩大的T2加权MRI病变平均数较安慰剂组显著减少（相对风险为0.62；95%的可信区间为0.43到0.90；P值为0.01）。在功能测试方面，Tolebrutinib组在九孔柱测试和25英尺计时行走测试中显示出更好的结果，虽然部分数据未达到统计学显著性。在不良事件方面，Tolebrutinib组有81.5%的参与者报告了不良事件，略高于安慰剂组的78.1%，其中常见的问题包括COVID-19和尿路感染。Tolebrutinib组中报告严重不良事件的发生率为15.0%，相比之下，安慰剂组为10.4%。值得注意的是，Tolebrutinib组中有4.0%的参与者经历了丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平显著升高的情况。

总的来说，Tolebrutinib治疗显示了在非复发性SPMS患者中减缓残疾进展的显著效果，同时也有效减少了新的或扩大的MRI病变数量。作为首个在这一患者群体中表现出延缓残疾进展潜力的BTK抑制剂，Tolebrutinib顺利获得穿透血脑屏障直接作用于中枢神经系统内的炎症细胞，从而解释其所展现的多方面临床效果。这一研究为SPMS患者的治疗给予了新的潜在选择，有望改善患者生活质量并减缓疾病进展。

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