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帕金森病（PD）是一种以运动功能障碍、脑神经细胞丢失以及α-突触核蛋白（α-Syn）沉积为特征的神经退行性疾病。其中约5%-10%的病例由孟德尔遗传突变引发。最早被确定的与常染色体显性PD相关的突变基因为编码α-Syn的SNCA。研究表明，雷帕霉素靶向的mTORC1通路在自噬和细胞代谢的调节中扮演着重要角色，并顺利获得与乙酰转移酶p300的交互作用，以双向方式调节自噬过程。然而，α-Syn能够顺利获得激活mTORC1或与自噬相关蛋白结合来抑制自噬。

剑桥医学研究所（CIMR）的科学家们就A53T突变形式的α-Syn对自噬的影响进行了深入研究。在人神经元，以及斑马鱼和小鼠的研究模型中发现，α-Syn的高表达可激活ATP柠檬酸裂解酶（ACLY），由此导致下游通路变化，如细胞质中p300活性增强，进一步激活mTORC1并抑制自噬过程。顺利获得抑制ACLY，可以恢复乙酰辅酶A对p300的正常调控，抑制mTORC1的过度激活，从而缓解PD神经元及动物模型中的病理表型。这些重要的研究成果已在《神经元》杂志上发表。

在实验过程中，研究团队重点考察了α-Syn突变对不同细胞和类器官乙酰化状态的影响。结果表明，在神经母细胞瘤细胞、人诱导多能干细胞来源的中脑多巴胺能神经元（iPSC衍生的mDA神经元）及人中脑类器官中，α-Syn突变导致其水平升高，随之而来的细胞质乙酰辅酶A水平也上升。进一步研究表明，可以将柠檬酸转化为乙酰辅酶A的ACLY水平显著升高，并伴随ACLY的磷酸化增加。这一过程增强了p300的活性，尤其是细胞质中的活性，导致mTORC1活化过当、自噬受到抑制。

此外，研究还发现，A53T α-Syn或其他SNCA突变形式引发的α-Syn高表达，会顺利获得抑制AMPK活性，使p300在细胞质中积累，进而激活mTORC1并压制自噬功能。激活AMPK可以逆转这一现象，恢复p300在细胞核的定位，同时改善自噬功能。使用ACLY抑制剂羟基柠檬酸（HC）也能有效逆转A53T α-Syn诱导的多个病理现象。其中包括显著改善p300的异常定位及活性，抑制mTORC1的活化，进而恢复iPSC衍生mDA神经元的自噬能力。HC治疗4天后，中脑类器官中的总α-Syn水平下降，聚集的α-Syn在mDA神经元中的密度和面积减少，表明ACLY抑制剂在细胞水平上具有缓解帕金森病病理的潜力。

研究进一步在A53T α-Syn斑马鱼和小鼠模型中确认了ACLY抑制剂的作用。在这些模型中，ACLY抑制剂的使用使p300在细胞核的定位增加，同时降低了mTORC1和α-Syn水平。此外，HC的注射还减轻了A53T突变引起的小鼠DNA损伤。

综上所述，表明A53T α-Syn顺利获得激活ACLY过度激活mTORC1，抑制自噬，并形成可能的正反馈回路。由于α-Syn本身是自噬的靶标，在自噬受损时其会进一步积累，加剧α-Syn的聚集。尽管其他机制如蛋白酶体降解可以部分缓解自噬损伤的影响，但是如果这些机制进一步削弱，反馈回路很可能会恶化。因此，研究者推测，许多神经退行性疾病在老年期出现可能部分源于年轻时脆弱的平衡在年龄增长时被打破，导致大脑自噬稳定性的下降和病理的发生。

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