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近期，Kazia Therapeutics宣布，其PI3K/mTOR抑制剂Paxalisib在胶质母细胞瘤的II/III期GBM-AGILE研究中取得了持续的临床结果。研究显示，与标准治疗（SOC）相比，Paxalisib成功实现了总生存期（OS）这一主要终点，特别是在非甲基化的新发胶质母细胞瘤（NDU）患者中，总生存期有显著改善。受此消息影响，Kazia的股价在两天内暴涨超过六倍。

具体来看，本次研究名为GBM-AGILE（NCT03522298），旨在评估Paxalisib作为辅助治疗药物，在手术切除和使用TMZ进行初始化疗后的新诊断MGMT未甲基化的GBM患者中的安全性、耐受性、第二阶段推荐剂量（RP2D）、药代动力学（PK）和临床活性。本次试验共纳入了313名新诊断和复发性的MGMT未甲基化GBM患者。

在有效性方面，对于新诊断的MGMT未甲基化GBM患者，Paxalisib组的中位总生存期（OS）为15.54个月，而SOC组为11.89个月。敏感性分析进一步支持了这一结果，显示Paxalisib组和SOC组的中位总生存期分别为15.54个月和11.70个月。然而，对于复发性胶质母细胞瘤患者，Paxalisib组的中位总生存期为8.05个月，显著低于SOC组的9.69个月。这表明，Paxalisib对复发性胶质母细胞瘤需要更多研究和改进。

在安全性方面，Paxalisib未显示出新的安全性信号，患者耐受性良好。

总体而言，对于新诊断的MGMT未甲基化GBM患者，Paxalisib展示了优于现有标准的潜力，可能为这类患者给予一种新的治疗选择。

Paxalisib是一种高效的血脑屏障穿透性PI3K/mTOR通路抑制剂。2018年2月，该药物被美国FDA授予胶质母细胞瘤的“孤儿药”称号，并在2020年8月取得快速通道指定。2022年7月，Paxalisib被授予罕见儿科疾病认定（RPDD）用于治疗非典型横纹肌瘤或畸形肌瘤（AT/RT）等罕见高侵袭性儿童脑癌。Kazia的前身Novogen于2016年从基因泰克取得了该药物的授权，此外，2021年3月29日，Kazia与先声药业集团有限公司达成协议，取得Paxalisib在大中华区的商业化开发权利。

需要提到的是，2022年8月，Kazia曾宣布Paxalisib未能满足进入大型临床试验第二阶段的“预先定义的标准”，导致股价大幅下跌近53%，并引发了后续的股价波动。然而，本次II/III期临床的成功让Kazia在市场上扭转了局势。

PI3K/AKT/mTOR通路是细胞内的重要信号通路之一，调节着细胞的生长、运动、存活、代谢和血管生成。其过度激活不仅导致肿瘤开展，还会引起耐药性。几乎所有类型的人类癌症中都存在该通路的失调现象。全球现在已批准上市的PI3K抑制剂有五种，分别为Gilead的idelalisib、Bayer的copanlisib、Verastem的duvelisib以及Novartis的alpelisib（BYL719）。然而，关于这些抑制剂的耐受性、患者选择、敏感性标记、耐药性开展和毒理学挑战问题仍需进一步解决。Paxalisib相较其他抑制剂具有独特的血脑屏障穿透能力，使其在治疗脑转移方面具有潜在优势。

近期研究显示，高达70%的脑转移患者存在PI3K通路的激活。由于PIK3CA的致癌改变增强了PI3K/Akt/mTOR通路的激活，这已被证明促进了多种癌症类型的开展和治疗抵抗。抑制这一通路成为治疗脑转移瘤的吸引力策略。尽管已开发出诸多抑制剂，但FDA尚未批准PI3K抑制剂用于这一领域。

2023年7月6日，Kazia Therapeutics宣布Paxalisib被FDA授予快速通道认定（FTD），用于放疗中PI3K信号通路突变的脑转移肿瘤治疗。这一决定基于I期临床试验（NCT04192981）的中期分析数据，在试验中，原发肿瘤的脑转移患者接受了Paxalisib与放疗联合治疗，且100%的可评估患者对治疗有反应。

此外，最近一篇发表在Cancer Research上的文章研究了ONC201与Paxalisib联合治疗H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）的疗效。此研究揭示了ONC201的作用机制及其局限性，并强调了PI3K/Akt信号通路在肿瘤耐药中的重要角色。研究顺利获得体内外实验证明了ONC201与Paxalisib联合治疗的协同效应，为进一步临床试验给予了重要依据。

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